Artículo dedicado a Yolanda Revilla, a quien deseamos el mayor de los éxitos en sus esfuerzos por desarrollar la vacuna contra la peste porcina africana.
Prólogo: El Horror Autotoxicus y el Enigma de la Identidad Biológica
En los albores de la inmunología, cuando la ciencia pugnaba por descifrar los misterios de la defensa corporal, Paul Ehrlich formuló un principio que resonaría a través de las décadas: horror autotoxicus, el “horror a la autotoxicidad”. Esta máxima, de una lógica biológica casi inexpugnable, postulaba la imposibilidad de que un organismo sano generase una respuesta destructiva contra sus propios constituyentes. El sistema inmunitario, concebido como un ejército vigilante contra lo ajeno, debía poseer una sabiduría intrínseca que le impidiera volver sus armas contra la patria celular que lo albergaba.
Sin embargo, la realidad clínica, terca y a menudo trágica, mostraba profundas grietas en este axioma. Afloraban enfermedades en las que, de forma inequívoca, el cuerpo se convertía en su propio campo de batalla. Se planteaba así una de las paradojas más hondas de la biología: ¿cómo un sistema de una potencia aniquiladora tan formidable es capaz de mantener la paz interior? ¿Mediante qué sutiles mecanismos se forja y se custodia la identidad del “yo” biológico?
Esta cuestión trasciende la mera fisiología para adentrarse en el terreno de la filosofía natural. Si Cajal nos enseñó que la individualidad de la neurona era el pilar de la conciencia, la inmunología nos enfrenta al problema de la individualidad del organismo en su conjunto. El sistema inmunitario puede ser concebido como un “séptimo sentido”: un sistema sensorial difuso y errante que no percibe la luz ni el sonido, sino la composición molecular del ser, patrullando incesantemente los confines de la identidad biológica.
La resolución de este enigma constituye el núcleo del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025, otorgado a tres pioneros cuya obra ha desvelado los mecanismos de esta autotolerancia: Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell. Su trabajo identificó a los centinelas de esta paz —las células T reguladoras (Tregs)— y al director de orquesta genético que gobierna su función, el gen FOXP3. Este descubrimiento no solo ha redefinido nuestra comprensión de la inmunidad, sino que ha abierto horizontes terapéuticos de una precisión antes inimaginable.
Capítulo 1: El Largo Camino Hacia la Tolerancia
Para aquilatar la trascendencia del galardón de 2025, es menester volver la vista al Premio Nobel de 1960, concedido a Sir Macfarlane Burnet y Peter Medawar por el “descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida”. Burnet había postulado que el concepto de “lo propio” se aprendía durante el desarrollo embrionario, una idea inspirada en las observaciones de Ray Owen sobre el quimerismo en gemelos bovinos. Medawar, con la elegancia del experimentalista consumado, demostró que la exposición a células extrañas en el útero inducía una tolerancia duradera. No obstante, aquel galardón describió un fenómeno —el qué—, pero dejó intacto el misterio de su mecanismo —el cómo—.
Durante décadas, el paradigma dominante fue el de la “tolerancia central”. Se concebía el timo como un severo centro de instrucción donde las células T inmaduras eran “educadas”. Aquellas que mostraban una reactividad peligrosa contra los componentes del propio cuerpo eran sentenciadas a la muerte celular programada, un proceso de purga conocido como selección negativa. El descubrimiento de la expresión del gen que codifica la proteína AIRE ayudó a explicar cómo el timo podía presentar antígenos, que posiblemente estén en todo el cuerpo, para asegurar que esta selección fuera lo más completa posible.
Sin embargo, este modelo dejaba una laguna conceptual inquietante: era un hecho conocido que algunas células T autorreactivas lograban escapar de esta censura y patrullaban libremente por el organismo. Si la tolerancia central era imperfecta, ¿por qué la autoinmunidad no era la norma en lugar de la excepción? Debía existir otro nivel de control, un mecanismo de vigilancia en la periferia. Esta necesidad lógica preparó el terreno intelectual para una revolución.
Capítulo 2: La Célula Centinela: La Audacia de Shimon Sakaguchi
En la década de 1970, la idea de “células T supresoras” había gozado de popularidad, pero la falta de marcadores específicos y la inconsistencia de los resultados llevaron al campo a un callejón sin salida, y el concepto fue abandonado y desacreditado . Revisitar esta idea a mediados de los 90 requería una notable audacia intelectual. Shimon Sakaguchi, sin embargo, se sintió interpelado por una vieja observación: la extirpación del timo en ratones a los tres días de nacer, en lugar de debilitar su sistema inmunitario, desataba una feroz enfermedad autoinmune. Para Sakaguchi, esta paradoja solo podía significar una cosa: el timo no solo eliminaba células peligrosas, sino que también exportaba una población de “guardianes” encargados de mantener el orden.
En un experimento de una lógica impecable publicado en 1995, Sakaguchi transfirió células T de un ratón sano a uno sin timo. Si antes de la transferencia eliminaba un pequeño subconjunto de células que expresaban el marcador CD25, los ratones receptores desarrollaban una autoinmunidad sistémica y fatal. Este estudio demostró de forma irrefutable que la salud no dependía solo de la ausencia de células agresoras, sino de la presencia activa de una población supresora. Sakaguchi las bautizó como “células T reguladoras” (Tregs). A pesar de la elegancia del experimento, la comunidad científica se mostró escéptica. Sakaguchi había descubierto a los guardianes, pero el campo necesitaría una clave molecular, una firma genética inconfundible, para aceptar plenamente su existencia.
Capítulo 3: El Interruptor Maestro: La Odisea Genética de Brunkow y Ramsdell
Mientras Sakaguchi descifraba la identidad celular de la supresión, al otro lado del Pacífico, Mary Brunkow y Fred Ramsdell se enfrentaban a un enigma genético encarnado en el ratón “scurfy”. Los machos de esta cepa padecían un trastorno mortal ligado al cromosoma X, caracterizado por una proliferación linfocitaria masiva y una autoinmunidad devastadora. El fenotipo scurfy era la manifestación dramática de un sistema inmunitario sin frenos, un experimento de la naturaleza que señalaba la existencia de un fallo genético fundamental.
Identificar el gen responsable en la década de 1990 era una empresa titánica. Brunkow y Ramsdell se embarcaron en una meticulosa cacería genética, una técnica conocida como clonación posicional. Con una paciencia y un rigor que el propio Cajal habría elogiado como “tónicos de la voluntad”, lograron aislar el gen defectuoso. Lo bautizaron Foxp3.
El descubrimiento adquirió una dimensión humana sobrecogedora cuando se demostró que las mutaciones en el gen ortólogo humano, FOXP3, causaban el síndrome IPEX (Inmunodisregulación, Poliendocrinopatía, Enteropatía, ligado al cromosoma X), una enfermedad rara y terrible que reflejaba el fenotipo del ratón scurfy. Los niños con IPEX sufren un asalto implacable de su propio sistema inmunitario. Estos casos no son meras ilustraciones clínicas; son el rostro humano de la tolerancia rota, y subrayan la profunda importancia del hallazgo.
Capítulo 4: La Gran Síntesis: La Convergencia de la Célula y el Gen
El momento culminante de esta historia científica llegó cuando las dos líneas de investigación, la celular de Sakaguchi y la genética de Brunkow y Ramsdell, convergieron en una única y elegante teoría. Hacia 2003, el laboratorio de Sakaguchi y otros demostraron de forma concluyente que el gen Foxp3 era el factor de transcripción que definía el linaje de las células T reguladoras CD4+CD25+.
El rompecabezas estaba completo: Sakaguchi había encontrado la célula, Brunkow y Ramsdell el gen que la gobernaba.
Foxp3 no era un simple marcador; era el director de orquesta. Su expresión era necesaria y suficiente para dotar a una célula T de su capacidad supresora. Esta revelación fue transformadora. Antes de FOXP3, las Tregs se definían por marcadores de superficie como CD25, que podían ser poco fiables.
FOXP3, al ser un factor de transcripción intracelular y específico del linaje, proporcionó un “identificador molecular” inequívoco. Los científicos ahora podían rastrear, aislar y estudiar estas células con una precisión sin precedentes, de la misma manera que un nuevo método de tinción permitió a Cajal visualizar neuronas individuales donde antes solo se veía una red enmarañada.
Esta síntesis dio lugar a la definición moderna de una célula T reguladora: una célula T CD4+CD25+FOXP3+. El descubrimiento unificado de la célula y su gen regulador maestro lanzó de manera decisiva el campo de la tolerancia inmunológica periférica, revolucionando la comprensión de cómo el sistema inmunitario mantiene el equilibrio entre la defensa y la autotolerancia.
Capítulo 5: Arquitectos de una Nueva Biología: Los Laureados de 2025
El Premio Nobel de 2025 honra a tres individuos cuyas carreras, aunque diversas, se entrelazaron para reescribir un capítulo fundamental de la inmunología.
Shimon Sakaguchi
Nacido en 1951 en Nagahama, Japón, Shimon Sakaguchi es la personificación de la tenacidad científica. Formado en la Universidad de Kioto y con estancias postdoctorales en Johns Hopkins y Stanford, actualmente es Profesor Distinguido en la Universidad de Osaka. Su carrera se define por su disposición a desafiar el dogma establecido. Al recibir la noticia, expresó una modesta sorpresa, ya que pensaba que un reconocimiento de tal magnitud dependería de mayores avances clínicos. Durante la rueda de prensa, aseguró al Primer Ministro japonés:
Creo que llegará el momento en que el cáncer ya no sea una enfermedad temible, sino curable.
Shimon Sakaguchi
Mary E. Brunkow
Nacida en 1961, Mary E. Brunkow representa la fuerza de la genética molecular. Doctorada por la Universidad de Princeton, gran parte de su carrera se ha desarrollado en el sector de la biotecnología, primero en Celltech, donde realizó el trabajo galardonado, y más tarde en el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle. La forma en que se enteró del premio añade un toque humano: ignoró la llamada inicial de Suecia pensando que era spam. En una reflexión, destacó el poder de la genética:
Desde el punto de vista del ADN, fue una alteración realmente pequeña la que causó este cambio masivo en el funcionamiento del sistema inmunitario.
Mary E. Brunkow
Fred Ramsdell
Nacido en 1960, Fred Ramsdell encarna el puente entre el descubrimiento fundamental y la aplicación terapéutica. Doctorado por la UCLA, su carrera es un recorrido por influyentes empresas de biotecnología, incluyendo Celltech (donde colaboró con Brunkow), el Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer, y Sonoma Biotherapeutics, empresa que cofundó. Su trayectoria ilustra a la perfección la evolución del campo que él ayudó a crear, desde la identificación de un gen hasta el desarrollo de terapias celulares.
Capítulo 6: El Bisturí de Doble Filo: Implicaciones Clínicas
El descubrimiento de las Tregs y FOXP3 ha entregado a la medicina un “bisturí” de una precisión sin precedentes para modular la respuesta inmunitaria. La lógica es dual: potenciar las Tregs para sofocar la autoinmunidad o desarmarlas para liberar el ataque inmunitario contra el cáncer.
Área TerapéuticaFisiopatología (Papel de las Tregs)Objetivo TerapéuticoEstrategias y EjemplosEstado Clínico****Enfermedades Autoinmunes (p. ej., Artritis Reumatoide, Diabetes Tipo 1)Las Tregs son deficientes en número o función, lo que permite a las células T efectoras atacar los tejidos propios.Potenciar el número y/o la función de las Tregs.- Terapia celular adoptiva (Tregs policlonales, CAR-Tregs como SBT-77-7101).
- Dosis bajas de Interleucina-2 (IL-2) para expandir las Tregs endógenas.Ensayos clínicos de Fase 1 y 2 en curso.OncologíaLas Tregs son reclutadas por los tumores para crear un microambiente inmunosupresor que protege al cáncer del ataque inmunitario.Inhibir o eliminar las Tregs intratumorales.- Inhibición de FOXP3 (moléculas pequeñas, oligonucleótidos antisentido como AZD8701).
- Anticuerpos contra marcadores de superficie de Tregs (p. ej., CCR8).
- Inhibidores de puntos de control (p. ej., anti-CTLA-4).Estrategias en fase preclínica y ensayos clínicos tempranos.Medicina de TrasplantesSe necesitan Tregs para inducir tolerancia al órgano o células extrañas y prevenir el rechazo o la Enfermedad de Injerto contra Huésped (EICH).Promover la tolerancia mediada por Tregs.- Terapia celular adoptiva con Tregs para prevenir el rechazo de órganos y la EICH.Ensayos clínicos en curso, con resultados prometedores en seguridad y eficacia preliminar.
6.1 Fortalecer a los Guardianes: Autoinmunidad y Trasplantes
En las enfermedades autoinmunes, el objetivo es reforzar el ejército de Tregs. Las estrategias van desde la infusión de Tregs expandidas ex vivo hasta la ingeniería de “fármacos vivos”: células CAR-Treg diseñadas para dirigir su acción supresora exclusivamente a los tejidos afectados. En el campo de los trasplantes, se busca inducir una tolerancia específica al órgano injertado, liberando a los pacientes de la carga de la inmunosupresión generalizada.
6.2 Desarmar a los Guardianes: Cáncer y la Liberación del Freno Inmunitario
En la lucha contra el cáncer, la estrategia es la opuesta: inhibir o eliminar las Tregs que los tumores reclutan para crear un escudo protector. El propio FOXP3 es una diana lógica, y se están desarrollando estrategias para inhibir su función mediante oligonucleótidos antisentido o moléculas pequeñas. Este enfoque resuena con las tempranas intuiciones de Cajal sobre la naturaleza del cáncer, que él veía como una anarquía celular que pervierte los mecanismos normales del cuerpo.
Capítulo 7: El Camino a Seguir: Promesa y Pragmatismo
Si bien la revolución de las Tregs ha abierto un horizonte de posibilidades terapéuticas, el camino a la clínica rutinaria está plagado de desafíos. Como señaló Olle Kämpe del Comité Nobel, “estamos en los primeros días”. Para que estas “drogas vivientes” se conviertan en un pilar de la medicina, es necesario superar importantes obstáculos biológicos, técnicos y económicos.
La terapia celular a medida es compleja, larga y costosa. Además, la estabilidad de las Tregs es una preocupación: existe el riesgo de que, una vez infundidas, puedan perder su función supresora. La próxima frontera crítica es el desarrollo de terapias con Tregs “universales” o “listas para usar” derivadas de donantes sanos. Los avances en la edición genética, como CRISPR-Cas9, están permitiendo a los científicos crear Tregs “invisibles” para el sistema inmunitario del receptor, un salto que podría industrializar y hacer accesible esta prometedora forma de medicina.
Conclusión: Hacia una Nueva Era de Precisión Inmunológica
El descubrimiento de las células T reguladoras y del gen FOXP3 representa un cambio de paradigma. El trabajo de Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell ha transformado nuestra visión de la tolerancia inmunitaria, de un proceso pasivo de eliminación a una sinfonía activa y finamente regulada de control y equilibrio. Han resuelto la paradoja del horror autotoxicus, demostrando que la paz interior no es un estado por defecto, sino una victoria que se conquista y se mantiene a cada instante. Al entregarnos el conocimiento de los guardianes de esta paz y el código genético que los dirige, nos han legado no solo una comprensión más profunda de la vida, sino también las herramientas para repararla cuando se quiebra. Su obra, enraizada en la observación minuciosa y la perseverancia tenaz que Cajal defendió, abre un nuevo capítulo en la medicina, uno en el que seremos capaces de dialogar con el sistema inmunitario en su propio lenguaje, ajustando con precisión sus respuestas para sanar, proteger y restaurar la maravillosa y frágil homeostasis que llamamos salud.
El premio, que incluye una medalla de oro que representa al “Genio de la Medicina… recogiendo el agua que brota de una roca para calmar la sed de una niña enferma”, es un símbolo apropiado para un descubrimiento que promete calmar el fuego interno de la autoinmunidad.
Reverso de la medalla del Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
Descripción: la medalla de la Asamblea del Nobel en el Instituto Karolinska representa al Genio de la Medicina que sostiene un libro abierto en su regazo y recoge el agua que sale de una roca para saciar la sed de una niña enferma. La inscripción en la medalla dice: Inventas vitam iuvat excoluisse per artes. Traducido libremente «Y aquellos que mejoraron la vida en la tierra por su nuevo dominio». (Palabra por palabra: «Los inventos mejoran la vida que se embellece a través del Arte».) Las palabras están tomadas de la Eneida de Virgilio, la sexta canción, verso 663: He aquí, poetas amados por Dios, hombres que hablaron cosas dignas del corazón de Febo; y aquellos que mejoraron la vida en la tierra por un nuevo domini. El nombre del laureado está grabado en la placa debajo de las figuras, y el texto «REG. UNIVERSITAS MED. CHIR. CAROL. ”Significa el Instituto Karolinska. Más información.
© Portada: Francisco Tello, Corpúsculos de Hassall en el timo, sin fecha, dibujo, Archivo del Instituto Cajal, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), accedido el 7 de octubre de 2025, http://simurg.csic.es/view/9918477717804201.
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